Indiana Jones (Harrison Ford) vuelve con el objetivo de encontrar un cráneo de cristal, que también es buscado por agentes de la Unión Soviética. Apoyado por su amante Marion Ravenwood (Karen Allen), el joven motociclista Mutt (Shia LaBeouf) y su compañero Mac (Ray Winstone), Indy debe evitar que los soviéticos encuentren la reliquia y la utilicen para fines siniestros.

Durante el soñado baile de graduación, Donna Keppel (Brittany Snow) y sus amigos serán atacados por el psicópata asesino que mató a toda su familia años atrás que ha vuelto para terminar el trabajo.

Roscoe Jenkins, estrella de un programa de consejos y entrevistas, se ha ganado la vida ayudando a la gente a pensar que ellos pueden atravesar sus problemas, sin pensar demasiado en ellos. Cuando sus padres le pidan que regrese a casa para celebrar el 50 aniversario de su casamiento, Roscoe los visitará junto a su hijo y su prometida, con intención de demostrarles que ha hecho algo de su vida y que ya no es el desastre ambulante que era en otros años. Pero algo le demostrará que tal vez su felicidad no es tan nítida como quisiera creer.