Nuevamente el agente Ethan Hunt (Tom Cruise) es convocado por la Fuerza Especial de su país para una misión "imposible". Un ex-integrante de la Fuerza, Sean Ambrose (Dougray Scott) -a quien se le había encomendado la tarea de proteger a un científico extranjero durante un viaje en el que transportaba una vacuna para un nuevo virus mortal -, acaba de desertar y tras matar al científico que estaba bajo su protección, se ha escapado robando el antivirus, con el cual pretende hacer negocios vendiéndolo por sumas multimillonarias a un laboratorio médico. Ethan deberá suspender sus vacaciones y reunir a su equipo, integrado por; el genio de las computadoras Luther Stickell (Ving Rhames) y el piloto de helicóptero Billy Baird (John Polson). Una tercera integrante también formará parte de la operación aunque en realidad se trate de un señuelo para atrapar alvillano de turno. El señuelo no es ni más ni menos que una ex novia de Ambrose, la bellísima ladrona Nyah Nordolf-Hall (Thandie Newton), quien "accede" a participar de la misión a cambio de que "limpien" su presencia en los archivos de Interpol, Scotland Yard, y el resto de las policías del mundo que la buscan por sus "trabajos" no santos.