En "Doce fuera de casa", Tom Baker (Steve Martin) y su mujer Kate (Bonnie Hunt), esperando reunir a su familia en unas memorables vacaciones estivales, llevan a sus doce hijos al rústico lago Winnetka, en Wisconsin, que ha sido el lugar en el que de siempre han pasado sus vacaciones. Pero su paz y sosiego saltan pronto por los aires cuando han de vérselas en una contienda con los hipercompetitivos miembros de otra gran estirpe de la que Jimmy Murtaugh (Eugene Levy), viejo rival de Tom, es el cabeza de familia.