El héroe de "Gracias por fumar" es Nick Naylor (Aaron Eckhart), portavoz en jefe de Big Tobacco, que se gana la vida defendiendo los derechos de los fumadores y a las tabacaleras en la cultura neo-puritana actual. Nick, quien se enfrenta a partidarios acérrimos de la salud, decididos a prohibir el tabaco, y a un senador oportunista (William H. Macy), que quiere poner etiquetas de veneno en los paquetes de tabaco, emprende una agresiva campaña de relaciones públicas en programas de televisión para desmentir los peligros del tabaco y contrata a un súper representante de Hollywood (Rob Lowe) para que promueva el tabaco en las películas.