La reforma llega al Museo de Historia Natural, nuevamente cobra vida una comedia como ninguna, donde cada pieza es un relato y cada relato abre las puertas a delirantes situaciones. Noche en el Museo 2, la comedia y aventura vuelven a la carga, esta vez las piezas deben ser trasladadas al Archivo Federal de Washington D.C., sin embargo alguien comete un error y algunas piezas son enviadas al Instituto Smithsoniano. Esta es una misión que solo el mejor guarda nocturno puede realizar.