21 Gramos, escrita por Guillermo Arriaga (Amores perros), explora las emotivas vidas de tres personas durante un período de varios meses. Un accidente inesperado une sus vidas y sus destinos en una historia que los lleva hasta la cumbre del amor, a lo más profundo de la venganza y hasta la promesa de la redención. El profesor universitario Paul Rivers (Sean Penn) y su esposa Mary (Charlotte Gainsbourg) descubren que su matrimonio se encuentra en una balanza que se mueve entre la vida y la muerte. Él está mortalmente enfermo y se encuentra a la espera un transplante cardíaco, mientras que ella espera quedar embarazada con su hijo mediante la inseminación artificial. Cristina Peck (Naomi Watts), luego de haber madurado y dejado atrás su imprudente pasado, es la idolatrada hermana mayor de Claudia, interpretada por Clea DuVall (Inocencia Interrumpida, Aulas Peligrosas, la nueva serie de HBO Carnivale), y la abnegada esposa de Michael (Danny Huston) con quien ha procreado dos pequeñas niñas. Su familia irradia alegría y esperanza. Mucho más abajo en la escala socio-económica, el ex-presidiario Jack Jordan (Benicio Del Toro) y su esposa Marianne, interpretada por Melissa Leo (la serie de televisión Homicidio: La Vida en las Calles), luchan para mantener a sus dos hijos mientras que Jack reafirma su fe cristiana. Un trágico accidente que reclama varias vidas coloca a estas parejas en la misma órbita. Como consecuencia, Paul se enfrenta a su propia mortalidad, Cristina toma medidas para aceptar su presente y quizás su futuro y la fe de Jack se pone a prueba.