La película gira entre el drama y la comedia, como es típico de Allen; cuenta las vacaciones de dos norteamericanas en Barcelona, Vicky (Rebecca Hall) y Cristina (Scarlett Johansson). Las chicas conocen a un interesante pintor, Juan Antonio (Javier Bardem), que sigue viendose con su ex mujer, Maria Elena (Penélope Cruz), aunque ella está un poco loca e intentó matarle.