James Frain nació en marzo de 1968 en Leeds, Inglaterra; es el mayor de ocho hermanos. Comenzó sus estudios en la Newport Free Grammar School; más tarde estudió Inglés, Cine y Drama en la University of East Anglia y se entrenó como actor en la Central School of Speech and Drama en Londres. Realizó su debut cinematográfico en 1993 en la película "Tierras de penumbra" luego de haber sido descubierto por Richard Attenborough, director del mencionado film. Desde entonces ha desarrollado una exitosa carrera a ambos lados del Atlántico. Entre sus roles más memorables estan el de Kenny en "Nothing Personal" (1995) por el que recibió una nominación como Mejor Actor en el Festival de Venecia de 1995; Alvaro De la Quadra en "Elizabeth" (1998), y Danny en "Hilary y Jackie" (1998). Otros films en los que ha participado son "Sunshine" (1999), "Titus" (1999), "La fuerza del amor" (2000) con Natalie Portman; y "The Count of Monte Cristo" (2002), entre otras. Uno de sus últimos trabajos para la gran pantalla, es en  la comedia de aventuras protagonizada por Kate Beckinsale y Robert De Niro "Everybody's Fine" (2009). Ha trabajado frecuentemente en los teatros de Londres, actuando con la Royal Shakespeare Company, el Royal Court Theatre y teatros del West End londinense. También ha participado de obras de Broadway, donde compartió junto a sus compañeros de la obra "The Homecoming" (2007), el premio Drama Desk Critics Award al Mejor Elenco.En televisión, James interpretó a Julius Folyat en la serie británica "The Buccaneers". Para la televisión americana, personificó a Paul Raines en la serie "24" y a Eli Szura en "Invasion". Ha tenido apariciones estelares en "Strong Medicine", "Medium", "Numb3rs", "Law & Order: Criminal Intent", "Fringe (Al límite)" y "In Plain Sight". Desde 2007 hasta 2009 interpretó a Thomas Cromwell en la serie "The Tudors (Los Tudor)", hasta que su personaje fue ejecutado en el episodio final de la tercera temporada.En su vida personal, Frain contrajo matrimonio de 2004 con la actriz americana Marta Cunningham.